Research & Development in Pharmaceutical Industry

.

.

Industri farmasi terdiri dari beberapa departemen

Struktur organisasi di industri farmasi terdiri dari:

• Quality Assurance (QA)
• Quality Control (QC)
• Produksi
• Business Development (BusDev)
• Product Executive/Marketing (PE)
• Regulatory Affairs (RA)
• Production Planning and Inventory Control (PPIC)
• Warehouse
• RnD Formulation Development
• RnD Analytical Development
• RnD Packaging Development

.

Jenjang karir di RnD

• RnD Manager (Mengelola dan mengendalikan project yang dikerjakan RnD) → Assistant Manager 3 sub departement (Formulation Development, Analytical Development, Packaging Development) → Coordinator & Supervisor → Staff/Analyst/Asisten Ahli.

Apa saja yang menjadi bagian RnD?

• New Product Development (NPD)

Mengembangkan produk baru yang belum pernah diproduksi di industri farmasi. Mulai dari bagaimana obat diciptakan, merancang formula, proses pembuatan obat, analisa obat, hingga diproduksi skala komersial

• Existing Product Development (EPD)

Improvement untuk produk yang sudah di produksi skala komersial. Contoh : terdapat obat yang sudah disebar ke semua customer, diproduksi rutin skala komersial, nantinya akan dilakukan improvement atau pengembangan terus menerus terkait (proses, formulasi, metode) suatu produk.

.

Alur Pengembangan Obat.

Sebelum obat dikembangkan secara rutin komersil, ada beberapa alur yang harus dilalui yaitu:

• Studi Literatur (NPD Team) → Ditentukan obat apa yang ingin dikembangkan, kemudian dilakukan studi literatur terkait pengembangan produk (formula, proses pembuatan, stabilitas, metode analisa, dan informasi yang penting).
• Trial Skala Lab (NPD Team) → Mengimplementasikan hasil studi literatur dari produk yang akan kita buat dalam skala laboratorium.
• Pilot Scale (NPD Team) → Jika uji skala laboratorium berhasil maka dilakukan pengujian skala pilot. melakukan trial dengan menggunakan skala produksi industri yang bertujuan untuk melihat “bagaimana proses pengembangan & produksi obat menggunakan mesin produksi besar? apakah bisa dilanjutkan ke tahap komersial?”. Dan tujuan lain yaitu untuk memenuhi regulasi obat, karena saat mendaftarkan produk obat baru maka data pilot scale diperlukan untuk pemenuhan regulasi BPOM.
• Validasi Pilot (NPD Team) → Membuat laporan validasi proses dengan cara merangkum semua proses skala pilot dalam satu dokumen yang akan di submit ke BPOM → muncul NIE obat tersebut → obat bisa dibuat dan dilanjutkan ke skala komersial.
• Transfer Technology (NPD & Existing Team) → Sebelum obat dilanjutkan ke skala komersial, harus dilakukan transfer teknologi yaitu proses transfer knowledge dari R&D kepada tim Produksi, QA, QC. Tujuannya yaitu agar semua proses pengembangan obat tersebut terinformasi ke tim Produksi, QA, QC.
• Skala Komersial (Existing Team) → Melakukan produksi obat di skala komersial. Di tahap ini pihak RnD NPD tidak lagi bertanggung jawab pada proses pengembangan obat tersebut, hanya pihak existing team yang bertanggung jawab jika ada peningkatan atau perbaikan di skala komersial.

./

Tipe 3 Aktivitas pengembangan obat dalam industri farmasi

• New Product Development (NPD) → Pengembangan obat baru dari senyawa baru. aktivitasnya : menentukan senyawa baru, pembuatan formulasi baru. Umumnya dilakukan oleh perusahaan luar dimana konsepnya High Risk High Return (12–20 tahun).
• Improvised Drug Development → Medium Risk Medium Return (5–10 tahun). Untuk obat dengan senyawa yang sudah ada tersedia, tapi jenis sedianya masih baru (melakukan modifikasi sediaan).
• Generic Drug Development → Low Risk Low Return (2–5 tahun). Paling sering diterapkan industri lokal indonesia yaitu dengan membuat obat copy menggunakan obat paten yang sudah beredar. Kemudian mengembangkan formulanya sesuai dengan industri kita sendiri.

./

Our Main Responsibility

• Development

Mengembangkan formula, metode analisa dan bahan kemas baru yang akan digunakan untuk produksi skala komersial.

• Improvement (tim existing)

Melakukan peningkatan terhadap suatu formula, proses, metode analisa dan bahan kemas yang sudah diproduksi pada skala komersial untuk memperoleh hasil yang lebih baik dan efisien. Regulasi dari BPOM & kompendial selalu baru, sehingga penting untuk update setiap saat dan bisa memperbaiki formula-metode analisa itu menyesuaikan dengan regulasi terbaru.

• Maintenance

Menjaga suatu proses yang sudah berjalan tetap sesuai prosedur yang telah ditetapkan dan memastikan bahwa formula terbaiklah yang dilakukan oleh produksi.

./

Job Description RnD

• Study Literatur/preliminary study

Awal mula pengembangan dilakukan dengan studi literatur → melakukan research study terkait produk yang ingin dikembangkan.

• Trial

Melakukan Trial Skala laboratorium berdasarkan landasan studi literatur yang telah dilakukan lalu di implementasi ke produk. RnD mempunyai laboratorium tersendiri seperti laboratorium Analytical Development dan Formulator Development. Dari laboratorium tersebut kita melakukan pengujian trial skala laboratorium berdasarkan studi literatur yang sudah dilakukan dan kita implementasikan pada pembuatan produk.

• Pilot Scale

Melakukan trial skala pilot untuk memastikan bahwa proses aman untuk dibawa ke skala lebih besar. Pilot scale merupakan syarat untuk pendaftaran obat ke BPOM.

• Transfer Technology

Mentransfer semua knowledge & proses yang telah dikembangkan dan telah memenuhi persyaratan ke departemen QA & QC dan produksi. saat produk sudah diedarkan skala komersial maka bukan tanggung jawab R&D, tapi lebih ke tanggung jawab QA, QC, Produksi.

• Pendamping 3 Batch

2 Batch komersil awal diawasi oleh R&D paralel dengan memberitahu produksi terkait proses. Saat produk di produksi skala komersial, 3 bach pertama akan diawasi oleh tim R&D bersama tim validasi, saat pendampingan ini di inforkan terkait parameter kritis apa saja yang harus diperhatikan di proses produksi.

• Alternative Source

Melakukan pencarian cadangan manufaktur untuk bahan baku/kemas. Tujuan yaitu sebagai backup bahan baku/kemas dan cost saving yang lebih efisien.

• Troubleshooting (tim existing)

Apabila ada kesalahan atau masalah di produksi, maka RnD ikut dalam mencari solusi dan penyelesaian masalah serta preventif action (tindakan pencegahan agar masalah tidak terulang kembali).

• Compliance

Memastikan bahwa proses dan formula yang diterapkan sudah sesuai dengan yang didaftarkan BPOM. Tidak boleh berbeda dengan yang didaftarkan ke BPOM.

./

Studi kasus RnD di Industri Farmasi.

1) Sebuah kaplet saat di proses cetak di fasilitas produksi mengalami capping (terbelah) pada saat dicetak yang berpotensi jadi produk reject. Lakukan analisa root cause dengan metode fishbone!

Jawab: Metode fishbone (4M + 1E)

• Man : apakah operator yang mengerjakan sudah terkualifikasi? sudah di training?
• Method : apakah metode yang digunakan sesuai dengan metode batch record yang sudah di approve QA,QC, RnD?
• Machine : apakah mesin cetak ada bermasalah? belum terkalibrasi & kualifikasi?
• Material : apakah semua bahan sesuai dgn yang tercantum dalam batch record? tidak menyimpang dari batch record? hasil pengolahan dari step sebelumnya?
• Environment : apakah suhu dan RH terlalu rendah & tinggi? tidak sesuai standar?

2) Sebuah kaplet pada saat proses coating terdapat beberapa tablet gompal dan lapisan coating terkelupas, hal ini beresiko tidak bisa release produk karena tidak sesuai dengan standar yang ditetapkan. Temukan penyebab masalah!

Jawab:

• Permukaan tablet terlalu basah → kekuatan tablet terlalu rendah → terbentuk gumpalan
• Tablet rapuh
• Proses pengeringan yang tidak memadai oleh sebab itu tablet mudah basah & tidak kokoh.
• Solusi : mengatur tingkat pengeringan dan suhu selama coating → saat optimal maka permukaan tablet tidak basah & tergumpal.

3) Pada saat pengembangan produk baru, diperoleh profil UDT yang tidak similar dengan innovator. Berikut grafik dari profil UDT pada pH 1.2 (kasus RnD NPD)

Jawab: Profil release produk yang di develop harus memiliki profil release produk inovator akan sama/similar/mirip (tidak ada jarak grafik).

Solusi: agar obat dapat larut & profil UDT similar dengan produk inovator maka tingkatkan kelarutan → profil disolusi obat meningkat → F2 akan naik & mencapai lebih dari 50 → caranya : modifikasi formula ( + sodium starch glycolate sebagai peningkat kelarutan dari obat)

.

1) Formulation Development

• Formula → Penentuan formula yang robust (cocok) untuk dikembangkan. penentuan formula juga harus ada landasannya (kenapa memilih bahan baku & konsentrasi yang ditentukan?)
• Proses → Penentuan proses yang efektif dan sesuai dengan kapasitas mesin. metode proses pembuatan obat : dry mixing, granulasi basah, granulasi kering. → harus ditentukan metode yang mana agar cocok dengan bahan aktif yang kita gunakan.
• Mesin → Memahami mekanisme kerja mesin yang digunakan untuk pengembangan obat. Seluruh proses pembuatan & metode harus sesuai dengan kapasita mesin, sehingga paham mekanisme kerja mesin, cara penggunaan mesin, kemampuan mesin. Karena 3 hal tersebut berdampak pada hasil/output produk obat.
• Instrument → Mesin penyalutan, mesin pengeringan, mesin granulasi, mesin cetak.
• Ilmu yang diperlukan : Teknologi farmasi (Padat, Steril, Liquid), Farmasi Fisika, Stabilitas Obat, Farmasetika Dasar, Uji Disolusi dan Uji Bioekivalensi.

2) Analytical Development → fokus pengembangan terhadap metode analisa dari obat-obatan dan bahan baku.

• Metode Analisa → penentuan metode analisa yang tepat untuk produk. memeriksa obat yang ada di industri farmasi, ditentukan berdasarkan kompendial yang dirujuk (Farmakope Indonesia, USP, British Farmakope dll).
• Bahan Baku → seleksi bahan baku baru terlebih dahulu oleh tim analytical development sebelum digunakan untuk trial pengembangan dan formulasi
• Instrumen (HPLC, Alat Disolusi, Ph tester dll) → melakukan analisa obat & bahan baku harus menggunakan instrumen sehingga penting dalam memahami mekanisme kerja instrumen yang digunakan untuk pengembangan obat.
• Ilmu yang diperlukan → Kimia Analitis, Analisa Farmasi, Analisa Instrumen, Kimia Organik, Analisa Fisikokimia.

3) Packaging Development (Bahan kemas sudah menjadi kritikal poin dalam pengembangan obat)

• Bahan Kemas Primer → pemilihan bahan kemas yang sesuai. bahan kemas primer merupakan hal kritikal karena dia yang kontak langsung dengan produk obat, sehingga pemilihan bahan kemas harus berdasarkan kestabilan obat & kesesuaian obat tersebut, karena bahan kemas yang baik akan menjaga kestabilan obat yang kita kembangkan.
• Bahan Kemas Sekunder → Pemilihan bahan kemas yang sesuai jenis obat yang dikembangkan.
• Mesin → Memahami mekanisme kerja mesin yang digunakan untuk pengemasan produk.
• Ilmu yang diperlukan → Teknologi Farmasi (interaksi antara obat dengan bahan kemas yang digunakan), Stabilita Obat (pengaruh stabilitas terhadap bahan kemas).

Studi Literatur

• Literatur Primer → Literatur yang menampilkan informasi original yang telah dianalisa (lini pertama yang digunakan). Contoh : jurnal, laporan penelitian.
• Literatur sekunder → Literatur yang dibuat dengan merujuk ataupun mengutip hasil yang ada dalam literatur primer. Contoh : monografi obat, artikel, dan textbooks.
• Literatur Tersier → Ringkasan dan Kesimpulan dari literatur primer dan sekunder. Biasanya digunakan untuk quick access mendapatkan informasi. Contoh : abstracts, websites, databases, bibliographies, encyclopedias, etc.

.

Bahan kemas primer dan sekunder

• Sediaan tablet dan kapsul → bahan kemas dari aluminium foil
• Sediaan cair sirup → botol kaca atau botol plastik coklat→ bahan kemas sekunder: box
• Sediaan steril ampul dan vial → botol ampul berwarna putih atau coklat → bahan kemas sekunder: unit box

.

Kompetensi pihak RnD:

• CPOB, CPOTB, CPPKRTB, ISO 9001 : 2015, SJH
• GDocP (Cara pengolahan dokumentasi yang baik) & Data Integrity
• Good Weighning Practice (cara penimbangan yang baik)
• Conim, 5R K3 etc.

Soft Skill:

• Communication → Ketika melakukan pengembangan obat hingga mendapatkan hasil yang terbaik, tentu saja semua proses knowledge tersebut harus dilakukan transfer kepada tim lain (QA, QC, Produksi) sehingga sangat perlu ilmu komunikasi yang baik agar tim lain paham mudah menerapkan cara pengembangan obat tersebut.
• Problem Solving → Dalam R&D akan selalu bertemu berbagai masalah pengembangan produk, permasalahan tersebut harus ditentukan solusi dan preventive action-nya agar masalah tersebut tidak terulang kembali.
• Leadership → Manage tim yang bagus dan berkualitas
• Integrity → Selama pengembangan obat, integrity sangat diperlukan untuk memastikan validitas data (jangan sampai ada data yang dipalsukan).
• Adaptation → Harus melakukan adaptasi yang baik sehingga bisa bekerjasama dengan yang tim lain menjadi nyaman.
• Decision Making → Saat menentukan pembuatan obat, harus menentukan pembuatan formula yang baik sehingga pembuat keputusan yang baik memberikan efek yang bagus saat produk tersebut sudah diedarkan dalam skala komersial yang dikonsumsi secara rutin oleh customer.
• Time Management → Tim R&D kadang di laboratorium & di office, sehingga sangat perlu membagi waktu antara di laboratorium dan di office.
• Quality Orientation → saat melakukan pengembangan obat hingga obat sampai ke tangan konsumen itu harus mementingkan aspek quality. selama pengembangan obat pihak RnD melakukan Quality by Design dari obat tersebut

.

Tips & Trick

• Memiliki minat dan bakat di bidang → sangatlah diperlukan yang senang dengan research dan trial → sangatlah diperlukan time management antara di lapangan dan office
• Fokus belajar industri farmasi → Mengikuti training berkaitan dengan industri farmasi
• Pengalaman → Pengalaman PKPA/Skripsi berkaitan dengan formulasi, analisa sangat berguna.

QnA

1. Seorang dengan background bioteknologi research, apakah ada posisi yang tepat untuk lulusan bukan dari farmasi? RnD merupakan aktivitas yang full research dimana melakukan pencarian dan pengembangan obat/produk. Untuk bioteknologi bisa masuk ke bagian sub department analytical development (bisa dijelaskan apa saja analisa yang sudah pernah dilakukan, ilmu bioteknologi yang digunakan berdampak ke industri farmasi), tidak menuntut kemungkinan bisa masuk ke packaging development dan formulation development (tentunya setelah lulus dan ingin bekerja harus belajar banyak hal baru lagi).
2. Dalam divisi existing analytical development, jika terdapat troubleshooting pada instrumen HPLC apa yang harus dilakukan? Chek dulu bahan baku yang kita suntikan ke HPLC apakah sudah sesuai atau belum? Jumlahnya sudah sesuai atau belum? Bahanya sudah sesuai standar (stracking bahan)? Sehingga kita harus melakukan pengecekan terhadap dokumen dan bahan-bahan yang digunakan. Jika 2 hal tersebut sudah sesuai dengan persyaratan maka bisa cek kembali instrumennya, apakah sudah terkualifikasi? terkalibrasi?. Jika HPLC terbukti bersalah, maka kita kontak supplier HPLC tersebut, dilakukan diskusi masalah dan solusinya.
3. Saat interview apa saja yang harus dipersiapkan untuk bagian RnD? studi kasus apa yang dibahas? Saat interview, jika sebagai formulasi development : Ditanya studi kasus “bagaimana memformulasikan sediaan gel sesuai skripsi? bagaimana uji disolusi terbanding (sesuai teori untuk fresh graduate)? bagaimana pengembangan obat wajib BE (pengalaman New Product Development)? bagaimana mendevelop suatu produk berdasarkan aspek QbD?”
4. Jika ingin bergabung dengan RnD apakah hanya untuk lulusan apoteker/farmasi saja punya peluang? di industri farmasi lebih diprioritaskan apoteker/farmasi yang bergabung dalam R&D farmasi karena untuk level supervisor, koordinator, manager harus dibutuhkan apoteker karena regulasi CPOB yang ditetapkan harus apoteker, departemen lain (QA, QC, Produksi) juga harus apoteker. tetapi untuk lulusan S1 dan D3 farmasi ada peluang sebagai analis/staf/AA yang melakukan trial di laboratorium.
5. Apakah menjadi RnD harus memiliki STRA? untuk teman-teman yang bekerja di industri farmasi tidak terlalu dibutuhkan STRA
6. Kesulitan apa saja yang terjadi saat melakukan uji disolusi in-vitro komparatif? Saat mendevelop obat BCS kelas 4 (Kelarutan & permeabilitasnya rendah) dan 3 (Permeabilitasnya rendah) → suatu obat sungkar larut tapi harus memperoleh nilai profil disolusi tinggi (kelarutannya tinggi) sangat challenges untuk formulator agar nilai F2 cukup tinggi. Cara untuk meningkatan profil disolusi : Meningkatkan kelarutan, memperkecil ukuran partikel, modifikasi formula, dll.
7. Jika terjadi ketidaksesuaian kadar, apa saja yang harus di investigasi? untuk teman-teman yang berada di existing dan troubleshooting, ketika obat diproduksi ternyata kadarnya tidak memenuhi persyaratan, kita akan melakukan re-proses/ re-form dari obat tersebut, dengan cara melakukan investigasi “apakah bahan bakunya sudah memenuhi persyaratan? Chek (Expired Date) ED bahan baku? apakah selama proses pengembangan obat ia terkena suhu panas tinggi atau terlalu dingin? apakah ada potensi hilang kadar selama proses?” jika sudah ditemukan permasalahan, maka lakukan re-proses (memperbaiki obat/produk yang tidak sesuai itu agar sesuai klasifikasi yang ditetapkan) dengan cara menambahkan bahan tambahan yang dapat menambahkan kelarutan obat. Intinya re-proses ini harus sesuai dengan standar dan regulasi yang ditetapkan.
8. Apabila ada perubahan dalam formulasi maupun proses, apakah hanya perlu dilakukan trial? atau proses validasi juga? Jika terjadi perubahan pada formula/proses pembuatan obat yang sudah diedarkan secara komersial → pihak RnD akan melakukan trial di laboratorium RnD → lakukan perubahan formula/proses → jika hasil memenuhi persyaratan → baru di bawa ke batch komersil →jika perubahan tersebut di apply secara permanen (terapkan ke batch-batch selanjutnya) → dilakukan validasi formula/proses oleh tim QA terlebih dahulu → terutama untuk obat-obat ethical
9. Apakah proses trial mencakup pengujian invitro dan invivo (hewan uji, uji stabilitas dll)? dalam industri farmasi R&D kita hanya melakukan pengujian in-vitro (diluar tubuh) karena untuk pemenuhan regulasi hanya mensyaratkan pengujian in-vitro (pengecekan kadar, disolusi, pengecekan identifikasi dll) disisi lain kita juga tidak mempunyai laboratorium klinis untuk uji manusia. Ada beberapa obat yang diperlukan uji in-vivo (uji klinis ke manusia) yaitu kategori obat-obat BE (Bioekivalensi) → kita hanya memberikan sampel produk kemudian laboratorium pihak eksternal akan melakukan uji in-vivo (klinis) seperti uji bioekivalensi.
10. Kalo interview di analytical development bagaimana contoh studi kasusnya? Bagaimana cara teman-teman mendevelop dari metode analisa yang digunakan → teori terkait stabilitas, jenis stabilitas, fungsi stabilitas → kriteria penerimaan stabilitas → mekanisme kerja instrumen (HPLC, GC, KLT, Spektro) → Studi kasus : sebuah bahan baku akan dilakukan trial oleh tim fordev, maka analisa apa saja yang perlu dilakukan? list parameter yang diperlukan dari bahan baku (identifikasi bahan baku, kadar bahan baku, susut pengeringan, batas mikroba bahan baku).
11. Untuk retain sample, apa saja uji yang harus dilakukan? fungsinya retain sampel untuk apa? Setelah mendevelop obat, kita akan memasukan obat (sampel trial) ke fase stabilita, setiap titik pengujian (3, 6, 12 bulan) dengan berbagai suhu (40, 30, 25°C) Kemudian diambil produk tersebut. Namun di sisakan beberapa sampel yang ini disebut retain sampel. Retain sampel = sampel yang tertinggal yang nantinya akan kita simpan ke ruang yang kondisi terkendali. Fungsi retain sampel yaitu jika hasil stabilita produk yang dimasukan dalam chamber tidak sesuai hasilnya, sehingga kita perlu melakukan pengujian untuk sampel lainnya yang didapat dari (backup sampel = retain sampel)